martes, 15 de mayo de 2012

De priones y hombres (I)

Lo primero de todo, quisiera comentar que ésta es mi primera incursión oficial en el mundo de la divulgación científica. He leído algunos blogs muy amenos e interesantes especializados en este campo, que pretende acercar la ciencia de un modo ameno y sencillo (cuando sea posible), y pensé: “¿Y por qué yo no voy a poder hacer lo mismo?”.

La verdad es que incluso yo misma me pongo impedimentos a la hora de enfrentarme cara a cara a mi ordenador e intentar hablar de algo que yo crea que sea interesante, y que quiera que la gente conozca. Llevo algún que otro proyecto en mente, que espero algún día sacar a la luz. El problema, principalmente, es la falta de tiempo, ya que intento dedicarle todo aquél del que dispongo a trabajos y a estudiar. Otro obstáculo podría ser, también, que todavía no he encontrado un tema que haya calado en mi alma de futura científica e investigadora.



Aunque sea argentina no la toméis con ella, que no ha hecho nada malo.


Pero creo que esta vez sí que he encontrado un proyecto que pueda resultar interesante ya que, aunque no sea ni titular de telediario ni alarma social en estos tiempos que corren, es importante -al menos así lo creo- que se conozcan los avances que han hechos cientos de biólogos, microbiólogos, virólogos, etc en este... asunto. ¿Por qué tanto misterio? Tal vez por mero entretenimiento. Todo a su tiempo.


 
Esta incursión, aventura, o locura, como lo quieran llamar, empezó hace un mes o así. En clase de Virología había que preparar una serie de seminarios para exponer y comentar. A mi grupo nos tocó, por sorteo, un tema que debo decir que en un primer instante me pareció complicado de afrontar: “Tratamientos para las encefalopatías espongiformes transmisibles (o TSE’s)”.

Llegó el día de nuestra exposición. La verdad que no fue nada mal, aunque mi parte del seminario fue la más larga y tediosa, pues hablaba de quimioterápicos contra el agente que causa estas enfermedades neurodegenerativas.
Mi profesor nos hizo algunas preguntas para comprobar si nos habíamos esforzado en preparar el seminario y a mí me realizó una cuestión que me dio qué pensar:

“¿Y no te has preguntado cómo es que estas moléculas influyen en su conversión? Sería interesante que lo averiguaras”.


A partir de ahí, mi objetivo fue fijado. Pero antes de entrar en el meollo del asunto, haré una pequeña introducción acerca de en qué charco nos estamos metiendo.



¿Cuál es el agente causante de las TSE’s?

El agente infeccioso desencadenante de las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles que afectan tanto a animales (encefalopatía espongiforme bovina, conocida coloquialmente como “enfermedad de las vacas locas”) como a humanos (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), no es ni una bacteria, ni un virus, sino una proteína propia del hospedador denominada proteína priónica o prión (PrP). Ésta va acumulándose en ciertos tejidos, sobretodo en el Sistema Nervioso Central (SNC), bazo o hígado, obstaculizando el metabolismo de las células adyacentes y provocando muerte celular, observable al microscopio óptico ya que aparecen huecos en el tejido de apariencia espongiforme (de ahí la denominación de este tipo de enfermedades). Se observa una aparición de acúmulos proteicos, también llamados placas amiloides, en los tejidos citados. Su desarrollo es progresivo y termina con la muerte.

Su diagnóstico es complejo, pero la confirmación solamente se obtiene mediante inmunohistoquímica de tejido obtenido post-mortem. Sus características patogénicas y síntomas recuerdan en algunos casos al Alzheimer, aunque se tratan de procesos distintos; es decir, aunque sean similares a nivel patológico, difieren a nivel de causa.


Vista al microscopio óptico, con tinción rutinaria, de una sección de tejido cerebral en la que se observan las placas amiloides (círculos en blanco).



Localización y estructura de PrP.

La forma no infecciosa, PrPc, se presenta como una glicoproteína anclada a la superficie celular a través de su extremo N-terminal por medio de una molécula de glicosil fosfatidilinositol (GPI), constituyendo un producto ampliamente expresado en las células; resulta curioso que se exprese en menor proporción en el tejido neuronal, de 10 a 50 veces menos con respecto a otros órganos como el bazo o el hígado. Sin embargo, otros autores indican lo contrario, es decir, comentan la gran proporción que existe en el tejido cerebral.

Aún se desconoce la función que desempeña la PrP normal en las neuronas, pero su distribución hace sospechar que podría estar implicada en el proceso de la sinapsis, muerte celular...

En cuanto a su estructura y propiedades, PrPc es rica en hélices-α y sensible a la digestión por proteasas. Es decir, como una proteína cualquiera e inofensiva. Pero durante el periodo de enfermedad, una porción de PrPc se convierte en una isoforma llamada PrPsc, que contiene mayor proporción de láminas-β, se agrega fácilmente a otras proteínas como ella y es resistente a la digestión enzimática. Con el trascurso del tiempo, prácticamente todas las isoformas celulares experimentan esta transformación.

En el siguiente esquema se observa claramente las distintas conformaciones de estas dos isoformas proteicas:



Estructura secundaria de PrPc y PrPsc


Tanto la isoforma constitutiva como la no constitutiva son transcritas en el mismo gen (Prnp), lo cual sugiere que cualquier modificación ligada a la enfermedad debe ocurrir a nivel post-transcripcional.



Patogénesis de PrP.

En algún momento y por diferentes causas (mutación, infección, de manera esporádica), la isoforma normal de PrPc cambia su conformación a una isoforma anormal (PrPsc) que no puede ser procesada y degradada, acumulándose e interfiriendo en el metabolismo del tejido nervioso. Y lo que es más importante, en presencia de PrPsc, toda la PrPc cambia su conformación a PrPsc.

Los priones que son ingeridos vía oral son absorbidos intestinalmente y transportados por el torrente sanguíneo y el sistema linfático. Aquí la proteína priónica patógena es fagocitada, y es gracias a estas células linfáticas que la PrPsc viaja a otros órganos como el bazo y los nódulos linfáticos de otras partes del cuerpo. En estos órganos, que son muy bien inervados, ocurre la primera transformación a la isoforma anormal. Después de una replicación periférica en el bazo, apéndice u otros tejidos linfoides, los priones son transportados principalmente al cerebro mediante nervios periféricos. Se piensa que esta proteína pueda penetrar directamente al cerebro a través de la barrera hematoencefálica.


a) Mecanismo de transformación mediada por cofactores. b) Mecanismo de transformación por agregación de PrPsc


En lo referente a patogénesis mediada por mutación del gen codificante de la proteína PrP (gen Prnp), la frecuencia es muy baja (del orden de 10-6).
El cuadro clínico se caracteriza por alteraciones psicoafectivas y del sueño, pérdida dememoria, confusión mental, demencia progresiva, alteraciones visuales, trastornos oculomotores y crisis convulsivas entre muchas otras manifestaciones.


A pesar de haberse esclarecido los formas de contagio y/o transformación de PrP, no son 100% fiables ya que hay pocas posibilidades de que el prión pueda atravesar la barrera gastrointestinal, además de que la proteína debe vencer los "obstáculos" que van surgiendo (placas de Meyer, paso por el torrente sanguíneo y órganos, etc).

Por otra parte, hay que tener en cuenta que la mayoría de los contagios durante las últimas décadas se han producido por ingesta de carne bovina infectada por prión y no por mutación; es decir, la PrP bovina, en teoría, tendría menor efecto y mayor dificultad a la hora de transformar a la isoforma celular debido a la barrera entre especies, además de que el individuo debería ingerir grandes cantidades de proteína priónica.

Otras formas de contagio pueden ser mediante injertos o transplantes (como los transplantes de córnea), o por tratamientos hormonales, como el de la hormona del crecimiento.



Ahora que saben todo lo que hay que saber sobre los priones, ya podré explicar qué mecanismos se han identificado como posibles inductores de la transformación de la PrP celular a la isoforma infectiva y causante de tantas muertes de tipo neurodegenerativo. Si prestan atención a la figura anterior, verán un proceso de conversión que no se ha tratado en este artículo. Los "factores de conversión" o "cofactores" son moléculas que pueden asociarse a una macromolécula (en este caso, al prión) y promover un cambio en su función, estructura, etc.

Es decir, existen pruebas que confirman que se pueden producir en nuestro propio organismo mecanismos de auto-conversión de PrP inducidas por cofactores endógenos (lo siento por aquéllos que tiendan a ser hipocondríacos).


Pero... esto será en el siguiente volumen.



Y como decía Ruperta... ¡Hasta aquí puedo leer!




Saludos.


PD: No se preocupen por la bibliografía, en cuanto publique la segunda parte ésta será incluida.

2 comentarios:

  1. Enhorabuena Myr!!
    Ha salido genial, explicando incluso más cosas de las que el profe nos contó. Yo sustituiría esto por el tema de priones de la comuna XD
    Genial para ser tu primer post de divulgación, estoy impaciente por ver tu segunda parte =).

    PD:estoy de acuerdo con todo lo que pone arriba, e incluso he aprendido cosas que no sabía como lo de que la PPr se expresa aún más en bazo e hígado :O .

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    1. Muchas gracias, pero creo que te has pasado con lo de sustituir los temas de la comuna XD.
      No te preocupes, que la continuación está pensada, pero con los exámenes es difícil (por no decir imposible) poder continuarla, acabarla y publicarla.

      Me alegro de que estés de acuerdo (más que nada porque son evidencias científicas jajaja). Y debo decirte que los niveles de expresión en bazo e hígado sí que desconciertan; unos autores dicen lo contrario, que hay mayor expresión en el tejido neuronal. Aunque claro, hay que tener en cuenta que muchos experimentos que se han realizado para estudiar al prión han medido el nivel de expresión tanto en el tejido hepático como en el bazo (casi siempre han tomado al bazo como órgano clave en las evidencias y resultados).

      Muchas gracias por tu comentario.
      Saludos.

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